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白塞氏病怎么治疗 白塞病的治疗现状

  白塞病(Behget'sdisease)是一种慢性全身性血管炎症性疾病,特征表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎三联征,然而部分患者以心血管病变、神经系统、消化道、肺部或肾脏等系统损害为首发或主要表现,病情错综复杂。

  近70多年以来其诊断标准不断进行着更新,2013年国际白塞病研究组(ISGBD)发布了最新的白塞病国际标准(JCBD)。2008年EULAR提出的白塞病治疗建议,越来越多关于白塞病的文献报道,对临床规范白塞病的诊疗提供了重要依据。尽管如此,白塞病的诊治方面仍然存在诸多困惑和难点,需要进一步予以关注和深入研究。

  1 白塞病归类于“多血管血管炎”及其临床表现的异质性

  1.1 白塞病在系统性血管炎分类中的“一席之地”:

  白塞病在世界各地均有报道,主要见于丝绸之路地域如中东、远东和地中海地区国家。我国的发病率约14/10万,目前还没有针对白塞病的大规模流行病学资料,可能实际患病率更高。

  自Zeek于1952年首次对血管炎进行分类后,半个多世纪先后发表了多种血管炎的分类方案,包括1990年ACR和1994年教堂山共识会议(CHCC)对血管炎的分类。

  由于白塞病可引起任何大小和类型血管的血管炎,临床表现存在高度异质性,虽然以往更新的分类标准中不断增加血管炎的种类,但是白塞病仍一直难以归类于其中。

  2012年CHCC提出了系统性血管炎的新分类标准,不仅对部分血管炎进行了更名,还增加了“多血管血管炎”“单脏器血管炎”“系统性疾病相关性血管炎”和“可能病因相关血管炎”类别,白塞病被归类于“多血管血管炎”,首次在系统性血管炎分类中占据了“一席之地”。

  1.2 白塞病临床表现的异质性:

  白塞病可同时或相继出现复发性口腔溃疡、生殖器溃疡和眼炎三联征,在同一个体可呈现多种皮肤损害表现,以内脏系统受累为主要表现者预后差。患者首诊于不同的临床科室,包括眼科、口腔科、皮肤科、风湿科、消化科、呼吸科、心血管科等。

  年轻男性患者的病情常较老年患者和女性患者更严重。严重眼炎如葡萄膜炎和视网膜血管炎的反复发作,导致眼的结构性改变引起失明,且视网膜血管炎预示着存在严重的系统性病变。

  1/3的白塞病患者有下肢表浅和(或)深静脉血栓性静脉炎,偶见上腔或下腔静脉的血栓形成和布卡综合征;Saadoun等对820例白塞病患者中101例(12.3%)有动脉受累者的分析显示,主要涉及主动脉、股动脉和肺动脉,表现为动脉瘤(47.3%)、动脉闭塞(36.5%)和狭窄(13.5%)以及主动脉炎(2.7%);

  心脏病变少见,主动脉瓣关闭不全是最常见的心脏瓣膜病变,瓣膜置换术后易发生瓣周漏或瓣膜脱落,其他表现有心肌炎、心包炎、冠状血管炎和心室动脉瘤等。

  白塞病的中枢神经系统损害主要累及脑干,还可累及基底核、丘脑、皮质和白质、脊髓或颅神经,最常见的病因是通过免疫介导的脑膜脑炎,其次由于硬脑膜静脉窦血栓形成所致,表现为头痛、癫痫、无菌性脑膜炎、瘫痪、延髓麻痹、精神异常和锥体束征等;MRI检查是敏感的诊断方法,病灶在T1WI表现为等信号或低信号,T2WI为高信号。周围神经系统损害罕见。

  白塞病全消化道均可受累,以回盲部多见;常见症状为腹痛,轻者消化不良、恶心、呕吐、腹胀或腹泻,严重者胃肠道溃疡、出血、穿孔、血管炎和血栓形成等,可导致死亡。组织病理学检查经常提示小静脉血管炎或非特异性炎症改变;CT扫描常见为肠壁增厚,临床仅胃肠道受累者易误诊为炎性肠病、肠结核或淋巴瘤等,可见于糖皮质激素不良反应,有时难以判断。

  白塞病常见肌肉骨骼关节受累表现,还可累及肾脏、合并肿瘤等。最近,Lin等总结了北京协和医院1995-2012年的651例白塞病住院患者,其中41例合并恶性肿瘤,包括恶性血液病和恶性实体肿瘤,前者中最常见的是骨髓增生异常综合征(MDS),其次是白血病;后者分别是结肠直肠癌和膀胱移行细胞癌。

  其他包括再生障碍性贫血、淋巴瘤、食管癌、胃癌、胰腺癌、甲状腺癌、乳腺癌、宫颈癌、肾细胞癌和病因不明转移性癌。

  女性、老年和胃肠道受累的白塞病患者恶性肿瘤的发生率高,老年、病程长者恶性实体肿瘤比恶性血液病多见,白塞病病情重者恶性血液病较恶性实体肿瘤多见。

  2 白塞病的诊断标准

  由于缺乏特征性临床表现,白塞病的诊断有时颇为困难,容易误诊世纪40年代开始,先后发布了16套白塞病的诊断标准,1990年ISGBD标准被广泛使用,直至2006年公布了ICBD,2006年ICBD标准在ISGBD5个条件基础上,补充血管病变为诊断条件之一,不强调口腔溃疡作为必备条件,若患者6个条件的总评分>3分,并排除了其他疾病可诊断为白塞病(见表1)。

  普遍认为ISGBD的敏感性低,Davatchi等[12>在伊朗的6128例白塞病患者中对这2套标准进行验证,结果显示2006年ICBD比ISGBD的敏感性显著增高,特异性无明显差异。

  2013年由来自27个国家的白塞病国际研究小组专家提出了修订后的ICBD新标准,该标准在2006年ICBD标准的基础上,增加神经系统损害作为诊断条件之一,并将口腔溃疡评分由1分提高到2分,将针刺反应检查作为可选项,若患者7个条件的总评分务4分可以诊断为白塞病(见表1)。

  应用1990年ISGBD和2013年ICBD标准,在2556例白塞病患者和1163例对照病例(相似白塞病症状或至少有1个白塞病主要征象者)中的测试结果显示,2013年ICBD标准较ISGBD标准显著提高了诊断白塞病的敏感性,同时保持着合理特异性。

  纵观白塞病诊断标准的修订(见表1),ISGBD对于具有典型三联征的患者相对容易诊断,对于不典型表现,主要是预后不良的系统病变患者却难以确诊;ICBD标准虽然逐步增加血管病变、神经系统损害作为评估条件,提高了诊断的敏感性,但是白塞病复杂多样的表现,使其早期诊断仍为临床难题。

  因此,应该提高相关临床学科医师对于白塞病的认识,不能仅仅局限于专科表现,应详细采集病史和系统检查,进行鉴别诊断,避免漏诊和误诊。

  3 白塞病的治疗现状

  目前没有根治白塞病的办法。治疗方案取决于病情的轻重和伴发症状。仅以皮肤黏膜起病的轻症患者,对症治疗为主,甚至有些患者大部分时间不需要任何药物治疗;预后不佳的严重眼炎、血管、中枢神经系统和胃肠道受累的患者,强化治疗后需长期维持治疗以控制病情活动和减少复发,防止视力丧失和严重不良后果。

  2008年EULAR提出了治疗白塞病的9项专家建议[2],以循证医学证据为前提,提供了临床处理白塞病的可靠参考依据。

  白塞病存在多种免疫功能异常,如中性粒细胞活化、内皮细胞功能紊乱和Thl细胞优势的细胞因子增多等,通过抑制中性粒细胞趋化和抑制异常免疫可能控制病情。

  如秋水仙碱通过抑制中性粒细胞的趋化、黏附和吞噬发挥抗炎作用,不同研究分析方法的结论有所差异,Yurdakul等对116例白塞病患者进行2年的安慰剂对照双盲试验,对男性和女性患者分别统计分析显示,秋水仙碱能有效控制女性患者的生殖器溃疡、结节性红斑和关节炎,但是仅对男性患者关节炎有效。

  在Davatchi等对169例白塞病患者的对照研究结果显示,秋水仙碱显著改善口腔溃疡、生殖器溃疡、假性毛囊炎和结节性红斑表现,改善白塞病患者疾病活动指数。

  糖皮质激素和免疫抑制剂仍是治疗重症白塞病患者的基石。硫唑嘌呤能够明显降低眼葡萄膜炎和新发眼炎,并且能够保护视力;有效治疗口腔溃疡、生殖器溃疡和关节炎;此外,预防深静脉血栓形成作用;因此,在EULAR专家建议中推荐硫唑嘌呤作为多系统受累治疗药物之一。

  生物制剂提供了现代免疫靶向治疗的新方法,TNF-a拮抗剂治疗白塞病的报道越来越多,Arida等分析了应用各种类型TNF拮抗剂治疗的369例白塞病患者资料,包括眼、胃肠道和中枢神经受累的重症患者,或对其他免疫抑制剂包括干扰素无效或不耐受的患者,结果显示,85%的患者应用TNF拮抗剂是有效的。

  对眼病患者联合应用环孢素A或硫唑嘌呤比单用英夫利西单抗疗效更佳。由于个体异质性,药物疗效及其不良反应存在差异,无论传统药物和生物制剂,应用过程中难免出现药物相关的不良反应,治疗前后需要定期评估。

  总之,白塞病的诊断和治疗现状仍不令人满意,迄今仍然面临着诸多困惑和挑战。对于临床表现不典型或评估指标以外表现的患者,诊断仍很棘手。

  对重症患者的治疗仍然是经验性治疗,缺少对照研究的循证医学证据,临床上不乏因胃肠道受累多次行肠切除手术,心脏病变2次换瓣膜手术的病例。

  应个体化治疗,处理药物如何减量,维持病情稳定和避免药物不良反应等,加强风湿免疫科与其他临床学科的交流和合作,认识白塞病复杂多样的临床表现,进行充分的鉴别诊断,正确运用ICBD新标准,以期早期诊断,及时恰当的治疗,改善预后。


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