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韦格纳肉芽肿严重吗

  肉芽肿性血管炎(Granulomatosis with Polyangiitis, GPA),既往称为韦格纳肉芽肿(Wegener\\\\"s granulomatosis, WG)。是一种坏死性肉芽肿性血管炎,属自身免疫性疾病。该病在1931年由Klinger首次描述,在1936年由Wegener进一步作了病理学的描述。该病病变累及小动脉、静脉及毛细血管,偶尔累及大动脉,其病理以血管壁的炎症为特征,主要侵犯上、下呼吸道和肾脏,通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始,继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。临床常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭。还可累及关节、眼、皮肤,亦可侵及眼、心脏、神经系统及耳等。无肾脏受累者被称为局限性肉芽肿性血管炎[1]。

  流行病学与病因

  该病男性略多于女性,从儿童到老年人均可发病,最近报道的年龄范围在5 - 91岁之间发病,但中年人多发,40~50岁是本病的高发年龄,平均年龄为41岁。各种人种均可发病,根据美国Gary S. Hoffma的研究,GPA的发病率为每30000-50000人中有一人发病,其中97%的患者是高加索人,2%为黑人,1%为其他种族。我国发病情况尚无统计资料。未经治疗的GPA病死率可高达90%以上,经激素和免疫抑制剂治疗后,GPA的预后明显改善。尽管该病有类似炎性过程,但尚无独立的致病因素,病因至今不明[2]。

  临床表现

  GPA临床表现多样,可累及多系统。典型的GPA有三联征:上呼吸道、肺和肾病变。

  一般症状

  可以起病缓慢,持续一段时间,也可表现为快速进展性发病。病初症状包括发热、疲劳、抑郁、纳差、体重下降、关节痛、盗汗、尿色改变和虚弱。其中发热最常见。发热有时是由鼻窦的细菌感染引起。

  上呼吸道症状

  大部分患者以上呼吸道病变为首发症状。通常表现是持续地流鼻涕,而且不断加重。流鼻涕可来源于鼻窦的分泌,并导致上呼吸道的阻塞和疼痛。伴有鼻黏膜溃疡和结痂,鼻出血、唾液中带血丝,鼻窦炎(图1)可以是缓和的,严重的GPA鼻中隔穿孔,鼻骨破坏,出现鞍鼻(图2)。咽鼓管的阻塞能引发中耳炎,导致听力丧失。而后者常是患者的第一主诉。部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑,及呼吸喘鸣(图3)。

  下呼吸道症状

  肺部受累是本病基本特征之一,约50%的患者在起病时既有肺部表现,总计80%以上的患者将在整个病程中出现肺部病变。胸闷、气短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常见的症状,及肺内阴影。大量肺泡性出血较少见,但一旦出现,则可发生呼吸困难和呼吸衰竭。有约1/3的患者肺部影像学检查有肺内阴影(图4),可缺乏临床症状。查体可有叩浊、呼吸音减低以及湿啰音等体征。因为支气管内膜受累以及疤痕形成,55%以上的患者在肺功能检测时可出现阻塞性通气功能障碍,另有30% ~ 40%的患者可出现限制性通气功能障碍以及弥散功能障碍[3]。

  肾脏损害

  大部分病例有肾脏病变,出现蛋白尿,红、白细胞及管型尿,严重者伴有高血压和肾病综合征,终可导致肾功能衰竭,是GPA的重要死因之一。无肾脏受累者称为局限型GPA,应警惕部分患者在起病时无肾脏病变,但随病情进展可逐渐发展至肾小球肾炎(图5)。

  眼受累

  眼受累的最高比例可至50%以上,其中约15%的患者为首发症状。GPA可累及眼的任何区域,可表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等。

  皮肤粘膜

  多数患者有皮肤粘膜损伤,表现为下肢可触及的紫癜、多形红斑、斑疹、瘀点(斑)、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。其中皮肤紫癜最为常见[4]。

  神经系统

  很少有GPA患者以神经系统病变为首发症状,但仍有约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。患者以外周神经病变最常见,多发性单神经炎是主要的病变类型,临床表现为对称性的末梢神经病变。肌电图以及神经传导检查有助于外周神经病变的诊断。

  关节病变

  关节病变在GPA中较为常见,发病时约30%的患者有关节病变,全部病程中可有约70%的患者关节受累。多数表现为关节疼痛以及肌痛,1/3的患者可出现对称性、非对称性以及游走性关节炎(可为单关节、寡关节或多关节的肿胀和疼痛)。

  其他

  GPA也可累及心脏而出现心包炎、心肌炎。胃肠道受累时可出现腹痛、腹泻以及出血;尸检时可发现脾脏受损(包括坏死、血管炎以及肉芽肿形成)。泌尿生殖系统系统(不包括肾脏),如膀胱炎、睾丸炎、附睾炎等受累较少见。尚有肉芽肿侵及脑垂体引发尿崩症的病例报道。

  诊断

  GPA的诊断时间平均为5 - 15个月。国外资料报道其中40%的诊断是在不到三个月的时间里得出的,10%可长达5 - 15年才被诊断。为了达到最有效的治疗,GPA早期诊断至关重要。无症状患者可通过血清学检查ANCA以及鼻窦和肺脏的CT扫描有助于诊断。上呼吸道、支气管内膜及肾脏活检是诊断的重要依据,病理显示肺及皮肤小血管和类纤维蛋白变性,血管壁有中性粒细胞浸润,局灶性坏死性血管炎,上、下呼吸道有坏死性肉芽肿形成,和肾病理为局灶性、节段性、新月体性坏死性肾小球肾炎,免疫荧光检测无或很少免疫球蛋白以及补体沉积。当诊断困难时,必要进可行胸腔镜或开胸活检以提供诊断的病理依据。目前GPA的诊断标准仍采用1990年美国风湿病学院分类标准(见表)[5]:

  1990年美国风湿病学院GPA分类标准

  1.鼻或口腔炎症痛性或无痛性口腔溃疡,脓性或血性鼻腔分泌物

  2.胸片异常胸片示结节、固定浸润病灶或空洞

  3.尿沉渣异常镜下血尿(RBC>5/高倍视野)或出现红细胞管型

  4.病理性肉芽肿性炎性改变动脉壁或动脉周围,或血管(动脉或微动脉)外区有中性粒细胞浸润

  符合2条或2条以上时可诊断为GPA,诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92.0%。

  GPA在临床上常被误诊,为了能早期诊断,对有以下情况者应反复进行活组织检查:不明原因的发热伴有呼吸道症状;慢性鼻炎及副鼻窦炎,经检查有粘膜糜烂或肉芽组织增生;眼、口腔粘膜有溃疡、坏死或肉芽肿;肺内有可变性结节状阴影或空洞;皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等。

  鉴别诊断

  GPA因为可以出现上、下呼吸道以及肾脏的相关症状,经常需要与临床上常见的鼻窦炎、鼻咽癌、淋巴瘤、肺炎、肺结核、肺癌、慢性肾炎等进行鉴别,另外,尚需要与以下几种疾病鉴别:

  1.显微镜下多血管炎:1993年以前将显微镜下多血管炎作为GPA的一个亚型,目前认为显微镜下多血管炎为一独立的系统性血管炎。是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎,可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管的小静脉。常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。累及肾脏时出现蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性是显微镜下多血管炎的重要诊断依据,60-80%为髓过氧化物酶(MPO)-ANCA阳性,在荧光检测法示外周型(p-ANCA)阳性,胸部X线检查在早期可发现无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影,中晚期可出现肺间质纤维化。

  2.变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss综合征):有重度哮喘;肺和肺外脏器有中小动脉、静脉炎及坏死性肉芽肿;周围血嗜酸性粒细胞增高。GPA与变应性肉芽肿性血管炎均可累及上呼吸道,但前者常有上呼吸道溃疡,胸片示肺内有破坏性病变如结节、空洞形成,而在变应性肉芽肿性血管炎则不多见。GPA病灶中很少有嗜酸性粒细胞浸润,周围血嗜酸性粒细胞增高不明显,也无哮喘发作[6]。

  3.淋巴瘤样肉芽肿病:是多形细胞浸润性血管炎和血管中心性坏死性肉芽肿病,浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及非典型淋巴细胞,病变主要累及肺、皮肤、神经系统及肾间质,但不侵犯上呼吸道。

  4.肺出血-肾炎综合征(Goodpasture syndrome):是以肺出血和急进性肾小球肾炎为特征的综合征,抗肾小球基底膜抗体阳性,由此引致的弥漫性肺泡出血及肾小球肾炎综合症,以发热、咳嗽、咯血及肾炎为突出表现,但一般无其它血管炎征象。本病多缺乏上呼吸道病变,肾病理可见基底膜有免疫复合物沉积。

  5.复发性多软骨炎:复发性多软骨炎是以软骨受累为主要表现,临床表现也可有鼻塌陷、听力障碍、气管狭窄,但该病一般均有耳廓受累,而无鼻窦受累,实验检查ANCA阴性。抗Ⅱ型胶原阳性。

  治疗

  治疗可分为3期,即诱导缓解、维持缓解以及控制复发。循证医学显示糖皮质激素加环磷酰胺联合治疗有显著疗效,特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者,应作为首选治疗方案。目前认为未经治疗的GPA患者的预后较差[7]。

  1、糖皮质激素:活动期用泼尼松1.0 - 1.5 mg·kg-1·d-1。用4~6周,病情缓解后减量并以小剂量维持。对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾功能衰竭,可采用冲击疗法;甲基泼尼松龙1.0 g/d×3天,第4天改口服泼尼松1.0~1.5mg/kg/d,然后根据病情逐渐减量。

  2、免疫抑制剂

  (1)环磷酰胺:通常给予每天口服1.5 - 2 mg/kg,也可用200mg,隔日一次。对病情平稳的患者可用1 mg/kg维持。对严重病例给予1.0g冲击治疗,每3 ~ 4周一次,同时给予每天口服100mg。或每2周给予静滴0.6g~0.8g。环磷酰胺是治疗本病的基本药物,可使用一年或数年,撤药后患者能长期缓解。用药期间注意观察不良反应,如骨髓抑制等。循证医学显示,环磷酰胺能显著地改善GPA患者的生存期,但不能完全控制肾脏等器官损害的进展。笔者曾观察到一例患者间断应用环磷酰胺,总量达60g,控制良好。

  (2)硫唑嘌呤:为嘌呤类似药,有抗炎和免疫抑制双重作用,有时可替代环磷酰胺。一般用量为1 ~ 4 mg. kg-1.d-1,总量不超过200 mg/d。但需根据病情及个体差异而定,用药期间应监测不良反应。如环磷酰胺不能控制,可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。

  (3)甲氨蝶呤:一般用量为10 ~25mg,一周一次,口服、肌注或静注疗效相同,如环磷酰胺不能控制可合并使用之。

  (4)环孢霉素A:作用机理为抑制IL-2合成,抑制T淋巴细胞。优点为无骨髓抑制作用。但免疫抑制作用也较弱。常用剂量为3 ~ 5mg/kg/d。

  (5)吗替麦考酚酯:初始用量1.5g/d,分2 ~ 3次口服,维持3月,维持剂量1.0g/d,分2 ~ 3次口服,维持6 ~ 9月。

  (6)丙种球蛋白:静脉用丙种球蛋白(IVIG)通过Fc介导的免疫调节作用,通过Fab干扰抗原反应或参与抗独特型抗体交叉作用而抑制抗体形成,抑制T淋巴细胞增殖及减少自然杀伤细胞的活性。大剂量丙球还具有广谱抗病毒、细菌及其他病抗体作用。一般与激素及其他免疫抑制剂合用,剂量为300 ~ 400mg/kg/d,连用5 ~ 7天。

  (7)化疗方案:对一些难治性的患者,笔者曾在临床上试用了用于淋巴瘤的CHOP化疗方案,取得了一定的疗效。

  3、其他治疗

  (1)复方新诺明片(trimethoprim/sulfamethoxazole,SMZ Co):对于病变局限于上呼吸道以及已用泼尼松和环磷酰胺控制病情者,可选用复方新诺明片进行抗感染治疗( 2 ~ 6片/日),认为有良好疗效,能预防复发,延长生存时间。在使用免疫抑制剂和激素治疗时,应注意预防卡氏肺囊虫感染所致的肺炎,约6%的GPA患者在免疫抑制治疗的过程出现卡氏肺囊虫肺炎,并可成为GPA的死亡原因。

  (2)生物制剂:利妥昔单抗即抗CD-20单克隆抗体可以清除B细胞,以往临床上主要用于治疗淋巴瘤,目前已经有两项随机对照临床试验证实该药能够诱导ANCA相关血管炎(包括GPA、变应性肉芽肿性血管炎和显微镜下多血管炎)缓解。另外,已经有临床试验证实依那西普(Etanercept)对GPA无效。

  (3)血浆置换:对活动期或危重病例,可用血浆置换治疗作为临时治疗。但需与激素及其他免疫抑制剂合用。

  (4)急性期患者如出现肾衰则需要透析,55% - 90%的患者能恢复足够的功能。

  4.对于声门下狭窄、支气管狭窄等患者可以考虑外科治疗。

  预后

  GPA通过用药尤其是糖皮质激素加环磷酰胺联合治疗和严密的随诊,能诱导和维持长期的缓解。近年来,GPA的早期诊断和及时治疗,提高了治疗效果。过去,未经治疗的GPA平均生存期是5个月,82%的患者一年内死亡,90%多的患者两年内死亡。目前大部分患者在正确治疗下能维持长期缓解。影响预后的主要因素是难以控制的感染和不可逆的肾脏损害,年龄57岁以上,血肌酐升高是预后不良因素。此外,ANCA的类型对治疗的反应和预后似乎无关,但有抗PR3抗体的患者若不治疗有可能病情更活动,进展更迅速。故早期诊断、早期治疗、力争在肾功能损害之前给予积极治疗,可明显改善预后。

  护理

  1.一级预防

  (1)加强营养,增强体质。

  (2)预防和控制感染,提高自身免疫功能。

  (3)避免风寒湿,避免过累,忌烟酒,忌吃辛辣食物。

  (4)室外活动时保护眼用眼罩防护及鼻部的保护。

  2.二级预防早期诊断,了解眼、鼻感染情况,做好临床观察,早期发现各个系统的损害,早期治疗,主要控制眼、鼻的感染。

  3.三级预防注意肺、肾、心及皮肤病变,并注意继发性金黄色葡萄球菌感染的发生。此外,神经系统、消化系统亦可能被累及。

  参考文献

  1. 梁东风, 刘小兵, 黄烽等. 韦格纳肉芽肿病的临床和病理分析. 中华风湿病学杂志 2003, 7(8): 482-486.

  2.梁东风, 朱剑, 吕亚莉等. 聚合酶链反应方法检测EB病毒在鉴别韦格纳肉芽肿病和鼻T/NK细胞淋巴瘤中的应用. 中华风湿病学杂志. 2004, 8(8): 476-478.

  3.张洁, 梁东风, 张江林. 淋巴瘤误诊为Wegener肉芽肿1例. 山西医科大学学报. 2007, 38(5) : 478-479.

  4. 梁东风, 陈康, 张江林等. 韦格纳肉芽肿垂体受累引发尿崩症1 例临床分析并文献复习. 军医进修学院学报, 2012, 33(11):1179-1181.

  5.de Groot K, Harper L, Jayne DR, et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Ann Intern Med, 2009, 150:670–680.

  6.Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med, 2010, 363:211–220.

  7.Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med, 2010, 363:221–232.

  来源: 梁东风 副主任医师北京301医院风湿科


标签:韦格纳肉芽肿

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